메디칼타임즈=문성호 기자암젠이 최신 임상연구를 바탕으로 PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙)의 임상현장 활용 확대에 나섰다.죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD) 환자를 대상으로 스타틴과 에제티미브를 넘어 조기에 레파타를 활용하기 위한 노력으로, 고령 및 자가면역 질환 환자에서 이점을 가진다는 것이다.암젠코리아 의학부 송미영 이사가  PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙) 최신 연구를 소개했다.암젠코리아는 29일 미디어 세션을 개최하고 ASCVD의 위험성과 레파타의 혜택에 대해 소개했다.우선 암젠은 최근 2024 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 발표된 연구를 바탕으로 국내 임상현장에서의 활용도 확대에 나섰다. 빨리 먹으면 먹을수록 좋다는 뜻이다.먼저 FOURIER 및 FOURIER-OLE 후향적 분석 결과, 고령 ASCVD 환자에서 레파타를 조기에 시작했을 때 장기간 LDL-C 감소로 심혈관질환 재발을 낮춘다는 점을 확인했다.암젠코리아 의학부 송미영 이사는 "FOURIER 및 FOURIER-OLE 연구를 통해 전 연령대의 ASCVD 환자에서 레파타를 조기에 시작했을 때 장기간의 LDL-C 감소로 인한 심혈관계 혜택을 입증했다"며 "이는 고령의 환자들도 조기에 레파타를 투여했을 때 이점을 가진다는 뜻"이라고 설명했다.그는 "고령 환자도 레파타를 조기에 시작해 장기간 투여했을 때 심혈관계 혜택을 가진다는 것으로 전 연령대에서 치료 혜택을 가진다는 점"이라며 "스타틴과 에제티미브 활용 뒤에도 목표 LDL-C 감소를 이뤄내지 못한다면 적극적으로 레파타를 고려해야 한다"고 강조했다.아울러 암젠은 자가면역 질환 또는 염증 질환을 동반한 ASCVD 환자에서도 레파타가 치료효과가 유지된다는 점도 내세웠다.송미영 이사는 "FOURIER 추가 분석 연구 결과, 자가면역 질환 또는 염증 질환을 동반한 ASCVD 환자에서 레파타+스타틴 병용 투여 시 위약군 대비 심혈관사건의 발생 위험이 감소됐다"며 "저가면역질환이나 염증 질환이 있는 환자는 전신 염증에 의한 심혈관계 위험이 높은 만큼 조기에 집중적인 지질 강하 치료를 통해 심혈관계 관련 이점을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다"고 말했다. 한국지질‧동맥경화학회 이상지질혈증 진료 가이드라인 5판 주요 내용이다.한편, 현재 유럽과 국내 모두 진료 가이드라인 상에서 초고위험군 ASCVD 환자의 목표 LDL-콜레스테롤(C) 수치는 55 mg/dL 미만이다.다만, 국내 임상현장에서 레파타를 필두로 PCSK9 억제제는 ASCVD 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-콜레스테롤(C) 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.가령, 국내외 진료지침에서 초고위험군의 LDL-C 목표치가 55 mg/dL 미만으로 낮아졌음에도 불구하고, PCSK9 억제제의 급여 인정기준은 70 mg/dL 미만으로 개정된 지침이 아직 반영되지 않은 상태다.다시 말해, ASCVD '초고위험군' 기준을 충족 했다 해도, LDL-C 수치가 55 mg/dL 이상 70 mg/dL 미만인 환자에게는 PCSK9 억제제를 급여로 처방할 수 없는 셈이다.암젠코리아 나경숙 마케팅 이사는 "현재도 최신 국내외 학회 진료지침과 급여 기준 사이에서 큰 간격이 있다"며 "임상현장에서도 이 부분에 관심을 기울이고 있다. 따라서 회사에서도 치료 간극을 좁히기 위해 노력하고 있다"고 말했다.나경숙 이사는 "이 부분은 아직 개선되지 않았지만 추가적으로 올해 3월 복부대동맥류 환자를 대상으로 급여가 확대됐다"며 "치료 접근성 확대를 위해 지속적으로 노력하고 있다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=최선 기자#중성지방 수치 74% 감소(플로자시란)#중성지방 수치 절반 감소(올레자르센)#LDL 콜레스테롤 수치 절반 이상 감소(레로달시베프)미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)에서 차세대 이상지질혈증으로 꼽히는 신약 후보물질들의 면모가 공개됐다.중성지방 수치가 심하게 상승한 환자에서 플로자시란은 24주만에 중성지방 수치를 평균 74% 감소시켰으며, 올레자르센은 중성지방을 최대 53% 감소시켜 차세대 약제로 눈도장을 찍었다.현지시간 6일부터 8일까지 애틀랜타에서 열리는 미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)에서 플로자시란(Plozasiran)을 비롯한 주요 이상지질혈증 신약 임상 결과가 잇따라 공개됐다.혈액의 지질 측정은 보통 총 콜레스테롤을 비롯해 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL 콜레스테롤(LDL-C), 좋은 콜레스테롤인 HDL 콜레스테롤(HDL-C), 중성지방(TG)까지 4개 수치를 기준으로 삼는다.식사 후 잉여 에너지가 지방으로 전환될 때 중성지방 수치가 증가하는데 150 mg/dL을 넘어서면 혈관에서 혈류를 방해하는 플라크를 형성, 동맥경화, 심장마비, 뇌졸중의 위험을 높인다.플로자시란은 중성지방 배출을 억제하는 간세포 단백질 ApoC3의 생성을 감소시켜 간에서의 중성지방 및 기타 지방 제거를 원활히하는 기전을 갖고 있다.■ApoC3 타깃 플로자시란, 올레자르센 '자웅'SHASTA-2 임상시험은 중증 고중성지방혈증 환자를 대상으로 기존 지질 강하 치료제에 대한 병용요법으로써 플로자시란 2회 투약의 유효성과 안전성을 평가했다.신약후보물질 올레자르센 임상 결과. 50mg 용량은 중성지방 수치를 49% 감소시켰고, 80mg 용량은 53% 감소시켯다.평균 중성지방 900 mg/dL을 넘으면서 당뇨병, 심혈관질환 이력, 높은 체질량 지수 등의 세 가지 위험 요소를 가진 229명의 환자를 플로자시란(10, 25, 50mg) 투약군 또는 위약군으로 무작위 할당했다.주요 평가변수는 투약 후 24주까지의 중성지방 수치의 백분율 변화로, 2차 평가변수는 투약 24주차부터 4주 간격으로 총 48주까지 ApoC3의 백분율 변화로 살폈다.분석 결과 24주차에 플로자시란 투약군의 중성지방 수치는 평균 74% 감소한 반면 위약군은 17% 감소했다.48주에 가장 높은 용량의 플로자시란을 투여받은 환자의 평균 감소율은 58%였으며 위약 그룹의 경우 7%였다.ApoC3 수치는 투약 24주째에 위약 그룹이 1%, 플로자시란 투약군이 78%였고 48주째는 최고 용량 플로자시란 투약군이 평균 48% 감소한 반면 위약군의 ApoC3 수치는 4% 증가했다.임상 연구자인 몬트리올 의대 다니엘 가우데 교수는 "플로자시란이 심각하게 높아진 중성지방 수치를 안전하고 효과적으로 낮추고 췌장염 발병 위험을 줄이거나 없애는 약제가 될 가능성이 매우 높다"며 "더 많은 인종, 소수 민족을 포함하는 더 큰 규모의 3상 연구가 수행될 예정"이라고 밝혔다.신약후보물질 올레자르센(Olezarsen)도 플로자시란과 비슷하게 간세포 단백질 ApoC3를 타깃으로 했다.BRIDGE-TIMI 임상시험은 표준 치료를 받고 있던 중성지방 수치가 상승한 환자에 올레자르센 2회 투여 시 중성지방 감소 효과를 확인하는 것으로 설계됐다.평균 242 mg/dL 수치의 중성지방 및 심혈관질환 위험인자를 가진 총 154명을 4주 간격으로 49주째까지 50mg 또는 80mg의 올레자르센 또는 위약을 주사받도록 무작위 할당했다.주요 평가변수는 6개월 후 중성지방 수치의 백분율 변화로, 2차 평가변수는 12개월 시점의 중성지방 수치의 백분율 변화 및 비 HDL 콜레스테롤 및 다른 지질 운반 단백질인 아포지단백 B(apoB)의 백분율 변화였다.임상 결과 올레자르센 50mg 용량은 중성지방 수치를 49% 감소시켰고, 80mg 용량은 53% 감소시켰다.50mg 용량  투약군의 apoC3 수치는 평균 64% 감소했고 80mg 용량 투약군은 평균 74% 감소했다.apoB 수치는 두 용량 모두에서 약 18% 감소했고 지질 수치의 감소는 12개월 동안 유지됐다.임상 연구자인 브리검 여성병원 브라이언 버그마크 교수는 "높은 중성지방을 수치를 줄이는 것은 의료에서의 미충족 수요"라며 "이번 임상을 통해 매우 고무적인 중성지방 감소 효과를 확인했다"고 평가했다.■한달에 한번 주사…편의성 높인 PCSK9 억제제 레로달시베프 한편 PSCK9 억제제 계열의 레로달시베프(Lerodalcibep)는 간에서 혈중 LDL-C 수용체를 분해하는 PCSK9 단백질을 억제, 간에서 LDL 콜레스테롤의 흡수를 증가시키는 기전이다.앞서 에볼로쿠맙과 같은 PSCK9 억제제가 상용화된 바 있지만 2주에 한번 간격으로 피하주사가 필요한 반면 레로달시베프는 한달에 한번 간격으로 환자의 편의성을 높였다.LIBerate-HR 임상시험은 11개국에서 평균 연령이 64.5세인 922명의 환자를 등록했다.이 중 52%는 아직 심장마비나 뇌졸중이 발생하지 않았지만 뇌졸중 위험이 높거나 매우 높았고 모집단의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 116 mg/dL로 환자의 84%가 스타틴을, 17%는 스타틴과 에제티미브를 병용하는 상태였다.환자의 25%는 당뇨병을 가지고 있었고 10%는 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)을 가지고 있었다.환자는 2/3은 표준치료에 더해 월 300mg(1.2mL)의 레로달시베프 피하주사 치료를 받았고, 나머지 1/3은 표준치료에 위약을 투여받았다.주요 평가변수는 투약 후 1년까지 LDL 콜레스테롤 수준의 백분율 변화, 2차 평가변수는 안전성, 심혈관 위험에 영향을 미치는 다른 지질 수준의 변화 등이 포함됐다.임상 결과 레로달시베프 투약군의 LDL 콜레스테롤의 평균 백분율 감소율은 56%(52주차)에서 63%(50주차와 52주차의 평균)를 달성, 투약군 90% 이상이 LDL 콜레스테롤 수치를 50% 이상 감소시켰다.이어 LDL 콜레스테롤을 혈류를 통해 운반하는 단백질인 apoB 수치는 평균 43%, 심혈관 위험에 기여하는 또 다른 나쁜 콜레스테롤인 지단백(a) 수치는 33% 하락했다.주 연구자인 요하네스버그 위트워터스랜드 대학의 에릭 클루그 교수는 "레로달시베프 투약군은 52주 동안 지속적인 LDL 콜레스테롤 감소 효과를 보였다"며 "90% 이상의 환자가 50% 이상의 LDL 콜레스테롤 감소치 목표를 달성했다"고 평가했다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 벰페도익산(상품명 넥스레톨)의 적응증 확대를 승인하면서 이상지질혈증 치료 처방 패턴이 변화될 수 있다는 전망이 나오고 있다.수 십년간 스타틴은 심혈관계 1차 치료제로 명성을 유지하고 있지만 투약에도 반응하지 않는 불내성 환자들은 여전히 해결해야 할 과제로 떠오른다.스타틴은 내약성이 좋지만 5~20% 환자에게 치료 반응이 나타나지 않는 불내성이 보고되고, 게다가 스타틴 투약 시 신규 당뇨병 발생, 근육통과 같은 부작용도 처방을 저해하는 요소로 거론된다.당뇨병 전단계 환자의 절반이 이상지질혈증을 동반하고 있다는 점을 감안하면 스타틴 일변도의 처방보다는 비스타틴 계열에서도 쓸만한 처방 옵션이 필요하다는 게 그간 임상 현장의 목소리였다.FDA의 벰페도익산의 CVD 1차 예방약 적응증 확대를 계기로 향후 이상지질혈증 치료제 시장의 처방 패턴 변화 가능성을 짚어봤다.■벰페도익산은 어떤 약? 첫 경구용 비스타틴 LDL-C 저하제벰페도익산은 태생부터 '비스타틴 계열'을 못 박고 나왔다.현지시간 22일 미국 FDA는 스타틴 사용 여부에 관계없이 심장 마비 및 심혈관질환 예방용 1, 2차 약제로 벰페도익산 및 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)에리 대한 적응증 확대를 승인했다.1일 1회 경구 복용 방식의 벰페도익산은 ATP 구연산분해효소 억제 기전을 통해 간에서의 콜레스테롤 합성을 저해하는 기전을 갖고 있다.스타틴과 작용 방식이 다른 까닭에 스타틴에서 발생하는 근육통, 신규 당뇨병 발생 등의 주요 부작용 발생 가능성이 낮다.그만큼 스타틴 불응 환자의 대안 약제 개념으로 등장, 스타틴을 쓰기 어려운 환자들에게 유용한 처방 옵션으로 눈도장을 찍었다는 것.임상 역시 스타틴 불내성 환자들을 위주로 한 효과에 초점을 맞추고 진행됐다.CLEAR 임상 3상은 32개국 1200개 이상의 의료기관에서 스타틴 투약으로도 지질 관리가 어려운 환자(혈중 LDL-C 100 이상) 약 1만 4000명을 1:1로 나눠 하루 한 번 벰페도익산 180mg 또는 위약을 투약해 CV 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 추적 관찰했다.기준선에서의 평균 LDL 콜레스테롤 수치는 두 그룹 모두에서 139.0mg/dL이었으며, 평균 40.6개월 추적 관찰했다.분석 결과 투약 6개월 후 벰페도익산 투약군에서의 LDL-콜레스테롤 수치 감소는 위약보다 29.2mg/dL 더 컸다. 감소율 차이는 21.1%p다.1차 연구 종말점 발생률은 벰페도익산 투약군이 819명(11.7%)으로 위약 927명(13.3%) 대비 낮았고(HR 0.87), 심혈관 질환 또는 비혈관계 질환으로 인한 복합 사망의 발생률도 낮았다(8.2% 대 9.5%, HR 0.85).치명적 또는 비치명적 심근경색 발생률은 261명(3.7%) 대 334명(4.8%)으로 벰페도익산에서 23% 가량 위험이 감소했고(HR 0.77), 관상동맥재개통은 435명(6.2%) 대 529명(7.6%)로 19% 가량 위험이 감소했다(HR 0.81).■스타틴과 직접 비교 가능할까? "단일 성분으론 무리"스타틴에 효과를 보기 어려운 환자들에게는 좋은 옵션이지만 스타틴과의 직접 비교는 무리다. 특히 LDL-C 저감 효과만 놓고 보면 그렇다.심혈관 질환을 앓고 있거나 위험이 높은 환자에 벰페도익산 투약 시 LDL-C는 약 20% 감소했고, hsCRP는 22% 감소했다.최성희 분당서울대병원 내분비대사내과 교수는 "FDA가 벰페도익산을 CVD 1차 예방 약제로 적응증을 확대했다"며 "특히 스타틴 사용 여부와 상관없이 단독 사용이 가능하게 됐다"고 밝혔다.벰페도익산의 임상 3상 결과. 주요 심혈관 질환(MACE)의 위험을 위약 대비 13% 시켰다.그는 "다만 적응증 확대로 스타틴과 대등한 위치가 됐다고 보기에는 효과가 좀 약한 편"이라며 "그런 까닭에 예전 임상 연구들 역시 스타틴과 병용 투여하는 쪽으로 진행됐다"고 설명했다.국내에서 사용되는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 등은 각 성분이나 용량에 따라 효과의 강도가 달라진다.저강도 스타틴에는 플루바스타틴 20~40 mg, 로수바스타틴 20 mg, 피타바스타틴 1 mg, 프라바스타틴 10~20 mg, 심바스타틴 10 mg이 있고, 중강도에는 아토르바스타틴 10~20 mg, 플루바스타틴 80 mg, 로수바스타틴 40 mg, 피타바스타틴 2~4 mg, 프라바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 5~10 mg, 심바스타틴 20-40 mg이 있다. 이어 고강도에는 아토르바스타틴 40~80 mg, 로수바스타틴 20 mg이 있다.실제로 코크란 메타분석 결과 저강도 스타틴으로 분류된 피타바스타틴 1 mg만으로도 LDL-C 강하 효과는 기저치 대비 33.2%에 달해 벰페도익산의 20%를 뛰어넘는다.최근 LDL-C의 관리 기조가 최대한 낮추라는 쪽으로 기울고 있고 고강도 스타틴에 해당하는 아토르바스타틴이나 로수바스타틴의 LDL-C 강하 효과는 최대 60%에 근접하기 때문에 벰페도익산 단일 성분과의 직접 비교는 무리라는 뜻.■처방 패턴 변화 가능성은? "스타틴 불내성 환자, 당뇨 고위험군에 대안"효과 면에서는 스타틴에 대항마 성격은 아니지만 안전성 면에서는 충분한 대안이 될 수 있다는 게 전문가들의 진단이다.스타틴의 주요 부작용은 간 독성, 근육 독성, 신규 당뇨병 발생이 거론된다.특히 스타틴 복용 기간이 길어질 수록, 용량이 높아질 수록 누적 복용량과 비례해 제2형 당뇨병 발생 위험은 증가하는데 메타분석 결과 고용량 스타틴 사용의 당뇨병 발생 위험은 약 12% 정도 높아지는 것으로 보고된다.내분비학회 관계자는 "스타틴 부작용으로 치료를 계속하기 힘든 환자 비율은 약 5%에서 많게는 20%로 추정된다"며 "특히 당뇨병 고위험군이나 당뇨병 전단계 환자들에게는 유용한 옵션으로 판단된다"고 말했다.그는 "벰페도익산은 단일 성분뿐 아니라 에제티미브 복합제로 상용화됐고, 스타틴과의 병용도 가능하기 때문에 국내에 출시되면 수요가 있을 것"이라며 "가격대 등 변수가 남아있지만 스타틴 부작용 환자들이나 스타틴만으로 충분한 효과를 보지 못한 환자들에게는 적절한 대안으로 보인다"고 밝혔다.FDA는 벰페도익산의 1차 예방약 적응증 확대 승인에서 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)도 함께 승인한 바 있다.최대 허용 스타틴을 복용하면서도 LDL-C가 적정하게 유지되지 않는 환자들에게 12주간 넥스리젯을 투약한 경우 위약 대비 평균 38%의 추가 LDL-C 감소 효과를 나타냈다.

메디칼타임즈=최선 기자비스타틴 계열 이상지질혈증 신약 벰페도익산(상품명 넥스레톨)이 스타틴의 대안을 넘어 대체재 가능성이 대두되고 있다.미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 적응증을 확대, 향후 폭넓은 처방 환경을 마련한 것.현지시간 22일 미국 FDA는 스타틴 사용 여부에 관계없이 심장 마비 및 심혈관질환 예방용 1, 2차 약제로 벰페도익산 및 벰페도익산+에제티미브 복합제(상품명 넥스리젯)에 대한 적응증 확대를 승인했다.벰페도익산(상품명 넥스레톨)이 스타틴 사용 여부와 상관없이 CVD 1~2차 예방약으로 적응증을 확대했다.스타틴은 강력한 이상지질혈증 1차 치료제이지만 신규 당뇨병 발생 가능성이나 근육 관련 부작용 발생 등 한계도 뚜렷하다.비스타틴 계열 벰페도익산은 태생부터 스타틴 불응 환자의 대안 약제 개념으로 등장, 스타틴을 쓰기 어려운 환자들에게 유용한 처방 옵션이었지만 이번 적응증 확대를 힘입어 스타틴과 대등한 위치에 섰다.심혈관 사건 위험을 줄이기 위한 1차 및 2차 예방약제로 FDA의 승인을 받은 경구용 비스타틴 LDL-C 저하제는 벰페도익산이 유일하다.심혈관질환 위험 감소 및 LDL-C 저하에 대한 효과는 지난해 3월 NEJM에 발표된 CLEAR Outcomes 임상시험이 토대가 됐다.심혈관 질환을 앓고 있거나 위험이 높은 환자 약 1만 4000명을 대상으로 평균 3.4년 동안 추적 관찰한 결과 LDL-C는 20% 감소했고, hsCRP는 22% 감소했으며, 혈당 상승 또한 관찰되지 않았다.이어 MACE-3(심혈관 원인으로 인한 사망, 비치명적 뇌졸중 또는 비치명적 심근경색)의 경우 15%, 비치명적 심근경색의 경우 27%, 관상 동맥 혈관 재개통의 경우 19% 줄어들었고, 심혈관질환 1차 예방 목적으로 사용한 결과 MACE-3의 경우 39%까지 줄어들어 유의한 효과를 확인했다.이와 관련 셀돈 쾨니히(Sheldon Koenig) 사장 겸 CEO는 "이번 승인을 통해 1차 예방용으로 심혈관질환 발병 위험이 높은 환자에게도 사용이 가능해졌다"며 "스타틴 사용 요건도 없어져 심혈관 위험 감소 치료 패러다임 내에서 1차 선택 약물로 자리잡게 될 것"이라고 내다봤다.

메디칼타임즈=최선 기자23일 경기도내과의사회는 서울 롯데호텔에서 정기총회 및 학술대회를 진행, 피타바스타틴의 새로운 효용을 살폈다."MACE 발생률은 35%, 사망 위험은 21% 낮췄다. 참 고마운 결과다."신규 당뇨병 발생 부작용(NODM)에서 상대적으로 자유로운 피타바스타틴이 새로운 연구들에 힘입에 심혈관질환 예방에 강력한 효과를 지닌 약제로 인식이 전환되고 있다.지난해 공개된 REPRIEVE 임상에서 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염자들의 1차 심혈관계 예방약으로서의 가능성을 확인하면서 다른 스타틴 성분이 갖추지 못한 강점으로 눈도장을 찍고 있다.23일 서울 롯데호텔에서 개최된 제20회 경기도내과의사회 정기총회 및 학술대회에서 피타바스타틴의 새로운 효용을 살피는 세션이 마련됐다.'Cutting edge care of pitavastatin with ezetimibe combination therapy'를 발표한 홍준화 을지의대 내분비내과 교수는 피타바스타틴이 다른 스타틴이 가지지 못한 강점을 지녔다는 점에서 이를 '고마운 약제'로 표현했다.홍 교수는 "2022년 이상지질혈증 팩트시트에 따르면 당뇨병 전단계 환자의 절반이 이상지질혈증을 동반하고 있다"며 "그런만큼 이상지질혈증 치료와 당뇨병을 따로 떼서 생각할 수 없지만 문제는 이상지질혈증 치료제 스타틴이 신규 당뇨병 발생 부작용 위험도를 높인다는 것"이라고 지적했다.그는 "2023년 미국당뇨병학회 치료 지침도 스타틴 성분은 제2형 당뇨병 발생률을 높인다고 주의를 당부했다"며 "따라서 당뇨병 고위험군엔 까다로운 이상지질혈증 치료제 성분 선택 기준이 필요하다"고 강조했다.홍준화 을지의대 내분비내과 교수그는 "스타틴 성분별 당뇨병 발생 위험을 주요 연구 과제로 삼아 임상을 진행한 경우는 거의 없는데 이와 관련 국내에서 대규모 연구가 진행된 바 있다"며 "한국인을 대상으로 180일 이상 스타틴을 투여하고 NODM 발생률을 따져본 결과 피타바스타틴이 가장 안전했다"고 설명했다.국내 스타틴 신환 환자 1460만명 대상으로 스타틴에 의한 당뇨병 발생을 확인한 결과 피타바스타틴의 NODM 발생 위험은 아토르바스타틴, 로수바스타틴 대비 28% 낮았다.특히 2019년 연구에 따르면 이런 효과는 용량을 높이면 부작용 위험도가 올라간다는 인식과 달리 1mg, 4mg 군에서 위험도는 크게 차이가 없었다. LDL-C 수치 감소율을 보고 부담없이 용량을 선택을 할 수 있다는 것.전향적인 연구 데이터가 있는만큼 당뇨병의 고위험군, 당뇨병 전단계의 스타틴 선택 기준으로는 무엇보다 NODM 위험에서 안전한 피타바스타틴을 처방 우선순위에 올려놓을 수 있다는 게 그의 판단이다.■강력한데 안전하다…"참 고마운 약제"홍 교수는 "LDL-C를 적게 떨어뜨리니까 상대적으로 안전한 것이 아니냐는 편견이 있을 수 있지만 그렇지 않다"며 "LDL-C 목표치 달성이 어려운 환자들에게 스타틴 고용량 대신 스타틴과 에제티미브 복합제를 사용하라는 권고가 나오고 있고 이 기준으로 보면 피타바스타틴과 에제티미브 복합제는 강력하다고 부르기에 손색이 없다"고 말했다.그는 "투여 8주차에 LDL-C 저감률을 살핀 2022년 연구를 보면 피타바스타틴 2mg만으로도 33%를 낮췄지만 에제티미브 10mg을 추가하면 52%까지 낮아진다"며 "피타바스타틴 4mg은 41%를 낮추는데 여기에 에제티미브 10mg 추가 시 54%까지 낮아져 초고위험군 기준인 LDL-C 70mg/dL 미만 목표치를 달성할 수 있었다"고 강조했다.그는 "약을 처방했는데 LDL-C 목표치 달성에 실패해 용량을 추가하거나 타 약제로 스위칭을 하면 그런 과정에서 환자와의 라뽀(신뢰관계)가 깨질 수 있다"며 "이상지질혈증을 동반한 당뇨병 고위험군에 처방할 약제가 피타바스타틴으로 한정돼 있는데 효과까지 좋으니까 참 고마운 약제"라고 언급했다.이어 "타 스타틴 성분과 달리 투약 8주 시점에서 HbA1c 변화율에 부정적 영향을 미치지 않는다는 점도 피타바스타틴의 독특한 강점"이라며 "대사이상지방간질환(MASLD) 환자는 심혈관질환 위험도가 높은데 에제티미브가 지방간 감소에 효과가 있다는 연구가 나오고 있어 피타바스타틴과 에제티미브 복합제는 이들에게도 좋은 치료 옵션"이라고 밝혔다.새로운 연구들이 추가되며 피타바스타틴은 안전하기만 한 약이 아니라 효과면에서도 강력하다는 인식이 자리잡고 있다는 게 그의 판단이다. 지난해 공개된 HIV 환자 대상 REPRIEVE 임상 결과도 인식의 전환점이 됐다.홍 교수는 "HIV 환자에서 심혈관질환 위험도가 크게 올라가기 때문에 적합한 치료제 개발이 한창 진행돼 왔다"며 "피타바스타틴의 효과를 살펴본 결과 위약 대비 MACE 위험을 35%, 사망 위험을 21% 낮췄다는 고마운 결과가 나왔다"고 말했다.그는 "해당 임상에 아시아 참가자가 15%나 들어가 있어 한국인에게도 비슷한 효과가 나올 것으로 보인다"며 "HIV를 숨긴 심혈관질환자들이 꽤 있을 것으로 추측되기 때문에 이들에게 피타바스타틴은 꽤 유용한 처방 옵션으로 자리할 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=허성규 기자저용량 아토르바스타틴 시장이 점차 확대되고 있지만 공동생동성시험에 대한 제한으로 위·수탁 관계가 복잡해지며 혼란이 생겨나고 있다.다양한 제약사들이 품목 허가를 노리고 있지만 공동생동 1+3 제도로 인해 진행에 한계가 나타나면서 이합집산이 이뤄지고 있는 셈이다.경쟁이 예고된 아토르바스타틴  단일제, 복합제 저용량 시장에서 위수탁 관계 역시 복합해지는 모습이다.15일 제약업계에 따르면 동국제약이 아토반듀오정10/5mg(에제티미브,아토르바스타틴칼슘삼수화물)에 대해 식품의약품안전처 허가를 받은 것으로 확인됐다.이번에 허가 받은 품목은 지난해 유한양행이 시작한 아토르바스타틴 저용량 복합제다.기존에 아토르바스타틴의 경우 10mg, 20mg, 40mg, 80mg 등의 고용량이 주를 이룬 것이 사실이다. 또한 에제티미브 복합제의 경우에도 아토르바스타틴은 10mg, 20mg, 40mg만이 있었을 뿐 저용량은 없었다.하지만 지난해 유한양행이 아토르바스타틴 5mg의 저용량 품목을 허가 받은 이후 에제티미브복합제에서도 5mg을 내놓으면서 저용량 단일제·복합제 시장이 본격적으로 열렸다.이후 지난 12일 종근당이 리피로우정5mg을 허가 받으며 저용량 제제 시장에 뛰어든 상황. 이런 상황에서 주목할만한 점은 이번에 허가를 받은 동국제약의 아토반듀오정이다.동국제약은 이미 종근당에서 생산하는 아토반듀오정의 10/10mg, 10/20mg 10/40mg 등 3개 용량을 판매하고 있었다.하지만 이번에 허가 받은 저용량 품목은 유한양행에서 생산하는 품목으로 허가를 받은 것.즉, 4개 용량 중 3개 용량은 종근당에서, 1개 용량은 유한양행 생산하며 위수탁 관계가 복잡해진 셈이다.이같은 결정은 공동생동 1+3 제도가 영향을 미친 것으로 보인다. 실제로 종근당이 보유한 아토르바스타틴+에제티미브 복합제 리피로우젯의 경우 수탁으로 생산하는 품목이 20개가 넘는 상황이다.하지만 제도 개선으로 개발사가 생동 및 임상 자료를 공유할 수 있는 제약사가 3곳으로 줄어들면서 상황이 복잡해졌다.종근당이 향후 복합제를 생산하더라도 기존에 22개사 중 일부만이 저용량 품목을 그대로 유지할 수 있기 때문이다.결국 동국제약이 기존에 종근당과의 협력을 포기하고 2개 품목만 생산하고 있던 유한양행을 새로운 파트너로 선택한 것으로 풀이된다.이에 따라 종근당이 이같은 상황에서 저용량 복합제 허가를 추진할지, 또한 3+1 제도로 인해 공동생동이 묶인 상황에서 어느 제약사가 이를 이어갈지에 대한 관심이 높아지고 있다.

메디칼타임즈=허성규 기자로수바스타틴 등에서 이미 치열해지고 있는 저용량 경쟁이 아토르바스타틴까지 확대되는 모습이다.식품의약품안전처 품목허가 현황에 따르면 종근당이 지난 11일 리피로우정5mg을 새롭게 허가 받았다.종근당의 리피로우정 제품사진리피로우정은 아토르바스타틴 단일제로, 기존에 해당 성분 단일제 시장은 대부분 10mg, 20mg, 40mg, 80mg 등 고용량이 주를 이뤘다.하지만 지난해 5월 유한양행이 아토르바정5mg을 허가 받으며 저용량 시장의 문을 열었다.이후 유한양행은 아토바미브정10/5mg을 허가 받으며 에제티미브 복합제에서도 저용량을 내놓았다.이런 상황에서 종근당이 기존의 리피로우정 10mg, 20mg, 40mg, 80mg에 이어 5mg을 추가로 허가 받으며 저용량 아토르바스타틴 경쟁을 예고한 것이다.특히 이같은 저용량 경쟁은 이미 동일한 스타틴계열인 로수바스타틴에서 이미 시작된 상황이라는 점도 주목된다.이같은 변화는 고용량 스타틴 제제보다 저용량 스타틴 복합제가 우수한 효과를 보인다는 연구 결과 등이 뒷받침이 됐다.결국 국내 제약사들은 저용량 로수바스타틴은 물론, 이를 활용한 복합제 역시 꾸준히 선보이고 있다.기존에 로수바스타틴 복합제를 보유한 기업들은 기존의 라인업에 저용량 로수바스타틴을 추가하는 형태로 시장 경쟁에 나섰다.저용량 로수바스타틴의 경우 한미약품이 그 문을 열었으며, 이후 각 기업들이 다양한 조합에서 저용량 로수바스타틴을 시도하는 상황이다.결국 스타틴계열의 경쟁의 경우 복합제의 경쟁이 더욱 치열하다는 점에서 종근당 역시 추가로 복합제를 내놓을 가능성이 크다.다만 유한양행이 시작된 저용량 아토르바스타틴 경쟁이 추가로 확산되지 않고 있다는 점에서 추가 제약사들의 합류는 지켜봐야할 것으로 보인다.한편 종근당의 경우 기존 아토르바스틴 복합제는 에제티미브와 복합제인 리피로우젯과 칸데사르탄과 암로디핀의 3제 복합제인 칸타벨에이정 등을 보유하고 있다. 

메디칼타임즈=박상준 기자피브레이트 계열 약제는 중성지방을 줄이고 HDL-콜레스테롤(HDL-C)을 높이지만, 대규모 연구에서 실패한 약으로 평가되는 이상지질혈증 치료제다. 페노피브레이트는 서양인을 대상으로 진행된 FIELD와 ACCORD 연구에서 심혈관질환 위험을 낮추지 못했다. 또 다른 피브레이트 계열 약제인 페마피브레이트도 PROMINENT 연구에서 중성지방을 낮췄지만 심혈관 혜택 입증에 실패했다.그럼에도 피브레이트 계열 약제는 심혈관질환을 예방하기 위해 필요한 스타틴 병용 파트너라는 게 전문가들의 중론이다. FIELD와 ACCORD는 중성지방 수치가 높지 않은 환자군에게 페노피브레이트를 투약해 유의한 결과가 나타나지 않았는데, 이렇듯 연구 디자인 한계가 있다는게 전문가들의 평가다.PROMINENT는 페마피브레이트 치료에 따라 중성지방이 감소했음에도 불구하고, 약제 특성상 공격인자 총합이라 할 수 있는 아포지단백B(ApoB) 수치를 높여 치료에 따른 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 차이가 나타나지 않아 심혈관 혜택으로 이어지지 못한 것으로 분석된다. 이에 국내 연구팀이 피브레이트 계열 약제의 연구 실패를 교훈 삼아 새로운 디자인의 대규모 랜드마크 연구를 시작한다. ‘ENSEMBLE’로 명명된 이 연구는 고중성지방혈증을 동반한 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 목표 미달성 2형 당뇨병(이하 당뇨병) 환자를 대상으로 에제티미브와 페노피브레이트 복합제 효능을 평가한다. ENSEMBLE 공동 연구 책임자(PI)인 고대 안암병원 김신곤 교수(내분비내과)를 만나 연구의 의미에 대해 들어봤다.고중성지방혈증 동반 당뇨병 환자에게 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 관리가 중요한 이유는?스타틴을 복용해도 예방되지 않는 60~70%의 심혈관질환 위험, 즉 잔여 위험도를 낮추기 위해서다. 잔여 위험도에 영향을 미치는 요인에는 중성지방이 많이 포함된 중성지방 풍부 지단백(Triglyceride rich lipoprotein, TRL)인 VLDL, IDL 등이 있다. 이들은 LDL-콜레스테롤(LDL-C)이 정상 수치에 도달하더라도 심혈관질환 위험을 높일 수 있는 요인이다.결국 LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 포함해 심혈관질환을 일으키는 공격인자 총합인 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 조절이 심혈관질환 예방에 중요하다. 이는 총 콜레스테롤에서 HDL-콜레스테롤(HDL-C)을 뺀 값으로 계산할 수 있지만 더 정확하게는 ApoB로 측정할 수 있다. 결국 심혈관질환 위험을 낮추기위해서는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)뿐 아니라 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 낮춰야 하고 정확히는 ApoB를 줄여야 한다.비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 목표로 실시하는 최초 대규모 랜드마크 연구인 ENSEMBLE의 공동 PI다. 연구 규모와 평가요소는?에제티미브와 페노피브레이트 복합제인 제페노를 기반으로 디자인된 연구다. 에제티미브는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)과 ApoB를 떨어뜨리고 페노피브레이트는 중성지방과 ApoB를 낮춘다. 즉, 에제티미브와 페노피브레이트 복합제는 LDL-콜레스테롤(LDL-C)뿐 아니라 TRL인 VLDL과 IDL을 모두 낮춰 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)을 조절할 수 있다.ENSEMBLE은 지금까지 실패했던 FIELD, ACCORD, PROMINENT에서 교훈을 얻고 성공할 수 있는 디자인으로 설계했다. 국내 약 40개 병원이 참여하며 4,000여명을 모집해 3~4년 동안 추적관찰할 계획이다. 대한내분비학회 정윤석 이사장(아주대병원 내분비대사내과 교수), 대한당뇨병학회 원규장 이사장(영남대병원 내분비대사내과 교수)이 공동 PI로 참여한다. 양 학회가 처음으로 공동 지원하는 대규모 연구라는 점에서 의미가 크다.ENSEMBLE 연구 세부 디자인이 궁금하다?아토르바스타틴 10 mg을 복용하거나 이와 동등한 수준의 스타틴으로 치료받지만 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C)이 100 mg/dL 이상·중성지방이 200 mg/dL 이상 500 mg/dL 미만이며 심혈관질환 위험요인이 있는 당뇨병 환자를 대상으로 진행된다. 이들은 스타틴용량을 높이거나 다른 치료전략을 고려해야 하는 환자다. 이에 연구에서는 환자군을 아토르바스타틴 용량을 2배 늘려 20 mg을 복용하는 군과 아토르바스타틴 10 mg에 더해 에제티미브와 페노피브레이트 복합제를 병용하는 군으로 무작위 배정해 추적관찰할 계획이다.1차 목표점은 주요 심혈관계 사건과 당뇨병성 미세혈관 합병증으로 설정했다. 기존 대규모 연구에서는 심혈관 안전성을 주로 확인했지만, 삶의 질 측면에서 미세혈관 합병증도 중요하다. 이에 미세혈관 합병증으로 당뇨병성 망막병증(이하 망막병증)과 당뇨병성 신증을 확인한다. 심혈관계 영향 연구(CVOT)가 비열등성 확인으로 출발해 우월성을 증명하는 과정으로 진행된 만큼, ENSEMBLE도 비열등성 입증 이후 우월성을 평가할 계획이다.주목해야 할 평가요인이 있다면?망막병증 예방 효과다. 망막병증 치료는 이미 진행된 상황에서 레이저 광응고술이나 유리체절제술, 유리체강 내 약물주입술 등 방법외엔 없다. 즉 망막병증이 심하지 않은 환자의 진행을 예방하는 약제가 없다. 그러나 페노피브레이트는 FIELD, ACCORD 연구에서 심혈관질환 위험을 낮추지 못했을지라도 망막병증 위험을 낮추는 것으로 조사됐다. 국민건강보험공단 데이터를 토대로 진행된 리얼월드 연구에서도 페노피브레이트가 망막병증 환자의 유리체강 내 약물주입술 시행을 줄이는 것으로 확인됐다.이에 연구에서는 망막병증이 발생 또는 진행됐거나 망막병증으로 인한 실명, 실명을 막기 위한 수술적 치료 시행 등을 확인한다. 이를 통해 에제티미브와 페노피브레이트 복합제의 망막병증 예방 효과를 볼 수 있을 것이다. 아울러 호주에서 페노피브레이트가 망막병증 예방 적응증을 받은 만큼, 우리나라도 페노피브레이트 적응증이 망막병증 예방까지 확대돼야 한다고 생각한다. ENSEMBLE 결과가 발표되면 임상에 어떤 변화를 기대할 수 있나?에제티미브와 페노피브레이트 복합제가 당뇨병 환자의 대혈관 그리고 미세혈관 합병증 위험을 낮추는 효과를 증명한다면 국내뿐 아니라 전 세계 가이드라인에 영향을 미칠 것으로 기대한다. 스타틴 복용에도 불구하고 비HDL-콜레스테롤(nonHDL-C) 수치가 높은 당뇨병 환자는 에제티미브와 페노피브레이트를 병용해야 한다는 권고안이 국내외 가이드라인에 포함된다면 전 세계 당뇨병 환자의 건강과 행복에 기여할 수 있을 것이다.

메디칼타임즈=문성호 기자심혈관 질환 위험도가 높은 환자에게 처방되는 PCSK9 억제제의 급여범위가 확대된다.해당 시장을 주도하는 레파타(에볼로쿠맙, 암젠)의 임상현장 활용도가 더 높아진다는 뜻이다.암젠 에볼로쿠맙 성분 PCSK9 억제제 레파타주 제품사진.23일 제약업계에 따르면, 최근 보건복지부는 '요양급여 적용기준 및 방법에 관한 세부사항' 고시를 개정하기로 하고 의견 수렴 중인 것으로 나타났다.이 가운데 현재 레파타 등 PCSK9 억제제는 초고위험군 성인 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.복지부는 기존 주요 ASCVD에 '복부대동맥류'를 추가하면서 레파타의 급여 범위를 확대하기로 했다.이로써 주요 ASCVD는 ▲최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군 ▲심근경색 과거력(상기의 최근 1년 이내 급성 관상동맥 증후군은 제외) ▲허혈성 뇌졸중 과거력▲증상이 있는 말초동맥질환(ABI<0.85인 파행의 과거력 또는 이전의 혈관재생술이나 절단) ▲복부대동맥류 당 5가지로 복지부는 확대하기로 했다.이 같은 급여범위 확대에 따라 레파타의 임상현장의 활용도는 더 높아질 전망이다. 참고로, 의약품 조사기관 유비스트에 따르면, 지난해 레파타 매출액은 56억원으로 전년보다 34% 증가한 것으로 나타났다.복지부 측은 "교과서, 가이드라인, 임상문헌, 관련 학회 및 전문가 의견 등을 참조해 주요 ASCVD에 복부대동맥류를 추가해 급여 확대를 하기로 했다"고 설명했다.

메디칼타임즈=문성호 기자암젠이 PCSK9 억제제 레파타(에볼로쿠맙)를 필두로 처방의약품의 고른 성장으로 매출 상승세를 이어갔다.암젠은 레파타 등 주요 치료제를 포함한 2023년 실적을 공개했다.8일 제약업계에 따르면, 암제(Amgen)은 최근 2023년 실적을 공개하고 매출액이 직전연도 보다 7% 증가한 282억 달러(약 37조 4000억원)를 기록했다고 공개했다.구체적인 실적을 보면, 대표 품목 중 하나인 고지혈증 치료제 '레파타'는 지난해 16억 3500만달러(약 2조 1700억원)의 판매고를 올렸다. 이는 전년보다 26% 증가한 수치다.아울러 또 다른 암젠의 대표품목인 골다공증 치료제 '프롤리아(데노수맙)'도 글로벌 총 매출액만 40억 4800만 달러(약 5조 3700억원) 기록해 전년 대비 12% 증가했다.암젠 로버트 브래드웨이 회장 겸 최고경영자(CEO)는 "지난해는 또 다른 성과와 발전이 있던 한 해였다"며 "올해 12개 이상 중요한 파이프라인에서 이정표가 있을 것으로 예상한다"고 말했다.한편 두 제품은 국내에서도 처방 늘고 있다.레파타는 PCSK9을 억제해 간세포 표면에 LDL 수용체를 증가시키는 기전을 가져 국내 임상현장에서도 활용도가 늘고 있다. 현재 국내에서는 '초고위험군' 성인 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약 용량의 스타틴과 에제티미브를 병용투여 했음에도 LDL-C 수치가 70mg/dL 이상이거나 기저치 대비 50% 이상 감소하지 않는 경우에 급여로 사용할 수 있다.유비스트에 따르면 지난해 매출액은 56억원으로 전년보다 34% 증가한 것으로 나타났다.레파타와 마찬가지로 프롤리아도 골다공증 치료제 시장에서 큰 폭의 성장세를 기록하고 있다. 급여 청구액이 늘어나면서 건강보험심사평가원이 선별집중심사 대상으로 선정, 올해부터 청구액 집중관리에 들어가며 삭감 부담을 안고 있는 상황이다.

메디칼타임즈=허성규 기자PTP포장에서 병포장으로 변경 출시된 GC녹십자의 '다비듀오정'GC녹십자(대표 허은철)가 '다비듀오정' 포장을 병으로 변경하여 이상지질혈증 환자의 복용 편의성을 높였다.GC녹십자는 이상지질혈증 복합제 '다비듀오정'(성분명 에제티미브/로수바스타틴)을 기존 PTP 포장에서 병포장으로 변경해 새롭게 출시했다고 15일 밝혔다.'다비듀오정'은 체내 LDL-C의 합성을 억제하는 스타틴계 성분인 로수바스타틴과 음식물로부터 LDL-C 흡수를 억제하는 에제티미브의 복합제형으로, 두 성분이 효과를 나타내는 방식이 달라 이중작용으로 LDL-C 강하에 우수한 효과를 나타내는 제품이다.이번에 변경되는 제형은 다비듀오정 함량 (10/5mg, 10/10mg, 10/20mg)제품으로 기존 PTP에서 병포장으로 변경해 출시했다.병포장은 기존 PTP포장에 비해 낱알씩 개봉해야 하는 번거로움을 해소했고, PTP 개봉 시와 같이 다른 제품이 동시에 개봉되거나 포장이 벗겨질 염려가 없어 환자 복용 및 약사 조제 시 편의성을 개선했다는 입장이다.GC녹십자는 지난해 6월 '다비듀오정' 신규 함량 10/2.5mg(에제티미브/로수바스타틴) 출시하여 스타틴 용량을 높이기 부담스러운 저·중등도 위험군 환자 및 고령환자 등에게 새로운 처방 옵션을 제공했다. '다비듀오정'은 10/2.5mg, 10/5mg, 10/10mg, 10/20mg으로 총 4개 라인업을 갖췄다.GC녹십자 관계자는 "현재 동일 성분 제품 중에 병 포장인 제품이 드물다"며 "이번 포장 공정 변경을 통해 이상지질혈증 환자들에게 복용 시 안전성과 편의성을 더 제공하겠다"고 말했다.

메디칼타임즈=이인복 기자국내 전문의 절반 이상이 유럽심장학회와 대한지질동맥경화학회의 이상지질혈증 진료 가이드라인을 지키지 않고 있는 것으로 나타났다.가이드라인이 대폭 강화됐지만 과거 지침에 맞춰 진료를 지속하고 있었던 것. 그 이유로는 아직까지 한국 환자에 적합한지에 대한 근거가 부족하다고 생각한다는 답변을 내놨다.국내 전문의 절반 이상이 개정된 이상지질혈증 가이드라인을 지키지 않고 있다는 설문 조사 결과가 나왔다.대한심장학회는 회원 407명을 대상으로 이상지질혈증 관리 가이드라인에 대한 설문조사를 실시하고 27일 Journal of korean medical science를 통해 그 결과를 공개했다(10.3346/jkms.2023.38.e419).유럽심장학회와 유럽동맥경화증학회는 2019년 이상지질혈증 가이드라인 개정을 통해 보다 강도높은 관리 방안을 권고한 바 있다.관상동맥 질환 환자에게 보다 강도 높은 지질 강하 전략을 사용하는 것이 골자. 이를 위해 유럽심장학회와 유럽동맥경화증학회는 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 목표치를 대폭 낮췄다.과거 가이드라인이 70mg/dL를 목표로 제시한데 반해 새로운 가이드라인은 55mg/dL 이하로 유지하라고 권고한 것.이에 맞춰 대한지질동맥학회도 제5차 이상지질혈증 관리 가이드라인을 개정하면서 이러한 기준을 반영했다.마찬가지로 4차 가이드라인에서 70mg/dL를 제시했던 것을 유럽심장학회의 권고에 맞춰 55mg/dL로 제시한 것이다.하지만 실제 임상현장에서는 여전히 이에 대한 기준이 정립되지 않은 것이 사실이다. 대한심장학회가 회원들을 대상으로 대규모 설문 조사를 실시한 배경이다.이에 따라 심장학회는 새로운 이상지질혈증 가이드라인에 대해 15개의 질문을 마련하고 407명의 전문의를 대상으로 설문조사를 실시했다.그 결과 전문의의 94.1%는 대한지질동맥경화학회의 가이드라인 변경과 구체적인 수치 변화를 명확히 인식하고 있었다.하지만 이에 대한 준수는 다른 문제였다. 응답자의 46.4%만이 지질동맥경화학회가 제시한 55mg/dL를 목표 강하치로 여기고 있었기 때문이다.반면 52.1%의 전문의는 여전히 과거 지침이 제시하는 가이드라인인 70mg/dL를 목표로 선택하고 있었다.새로운 이상지질혈증 가이드라인을 지키지 않는 이유에 대한 설문 결과이러한 이유에 대해 전문의들은 아직까지 강도 높은 지질 강하 전략이 한국인에게도 효과적인지에 대한 의학적 근거가 부족하다는 응답을 내놨다.실제로 전문의들은 35.6%가 새로운 가이드라인이 유효성이 부족하다고 답했으며 26.5%는 안전성에 대한 검토가 추가로 있어야 한다고 응답했다.LDL-C 강하 전략으로는 역시 스타틴이 최우선 약물로 꼽혔다. 응답자의 65.1%가 고강도 스타틴을 우선 처방하고 있었던 것.만약 스타틴으로 LDL-C 수치를 맞추지 못한 경우 전문의의 62.7%가 에제니미브를 먼저 추가했고 34.6%는 스타틴 용량을 최대한 늘리는 전략을 택했다.스타틴 용량을 늘리는 대신 에제티미브를 조기 사용하는 이유로는 스타틴에 대한 부작용이 우려된다는 답변이 16%로 가장 많았고 에제티미브의 확실한 약물 효과가 마찬가리고 16%를 차지했다.연구진은 "이번 연구는 아직 국내 전문의들이 강력한 지질 강하 전략을 골자로 하는 새로운 가이드라인에 동의하지 않고 있다는 것을 보여준다"며 "실제로 절반 이상의 전문의가 LDL-C를 55mg/dL까지 낮추는 것이 효과적이라는데 동의하지 않았다"고 설명했다.이어 "또한 가이드라인에서 일단 스타틴을 최대 용량으로 증량한 뒤 LDL-C가 잡히지 않을 경우 에제티미브를 추가로 권고하고 있지만 상당수 전문의들은 우선적으로 에제티미브를 처방하고 있었다"며 "실제 임상 현장의 판단과 가이드라인 사이에 상당한 괴리가 있다는 것을 의미한다"고 밝혔다. 

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병 발생에 취약한 당뇨병 전단계 환자들이 늘어나면서 당뇨병 발생에 상대적으로 안전한 스타틴 성분에 대한 관심이 집중되고 있다.지난 10월 15일 서울 워커힐호텔에서 개최된 대한심장학회 KSC 2023 국제학술대회에서 JW중외제약의 이상지질혈증 치료제인 피타바스타틴 성분의 오리지널 '리바로'와 에제티미브를 더한 개량신약 '리바로젯'의 Satellite 심포지엄이 개최되어 세간의 큰 관심을 받았다.심포지움의 좌장에는 황진용 교수(경상대병원)와 김원 교수(경희대병원), 연자는 주형준 교수(고대안암병원), 문정근 교수(가천대길병원)가 맡아 이상지질혈증 치료의 최신 지견과 리바로, 리바로젯의 임상적 효과와 안전성에 대해 소개했다.이 날 첫 번째 연자인 주형준 교수(고대안암병원 순환기내과)는 먼저 LDL-C 감소 효과 측면에서 피타바스타틴의 효용성을 강조했다.주형준 교수(고대안암병원 순환기내과)주 교수는 "아시아인을 대상으로 중강도 스타틴간 최초로 CVD 결과를 비교한 TOHO-LIP 임상 결과가 2020년 공개됐다"며 "아토르바스타틴 10mg과 피타바스타틴 2mg의 지질 저하 효과는 동등했지만 피타바스타틴의 심혈관계 질환 발생률은 2.9%로 아토르바스타틴 8.1% 대비 더 낮았다"고 설명했다.그는 "2차 연구종말점 분석에서도 투약 240주째 피타바스타틴은 아토르바스타틴 대비 무사건생존기간(Event-Free Survival)이 65.6% 더 높았다"며 "심혈관 질환의 위험도 평가 및 예후를 추정하는 지표인 hs-CRP 및 TNF- α, MCP-1등의 염증 지표를 유의적으로 개선시켰다"고 말했다.그는 "해외 가이드라인에서 스타틴의 인종간 효과 차이가 언급됐지만 피타바스타틴은 아시아인을 대상으로 심혈관질환 예방효과를 입증했다"며 "한국인 대상 피타바스타틴과 에제티미브 복합제 임상 3상 역시 피타바스타틴 단일제 대비 LDL-C를 50% 이상 떨어뜨려 효과를 증명했다"고 덧붙였다.두번째 강연은 안전성 측면에서 특히 피타바스타틴의 당뇨병 안전성을 중심으로 문정근 가천대길병원 심장내과 교수가 이어갔다. 문 교수는 "스타틴 투약 시 당뇨병 발생 위험은 인종간에 차이가 있다"며 "백인은 49% 증가하고, 아프리칸 아메리칸은 18%, 히스패닉은 57% 증가하는 데 반해 아시아인은 78%나 증가해 스타틴에 의한 당뇨병 발생에 아시아인이 취약하다"고 지적했다.그는 "당뇨병 전단계 환자들에게 스타틴을 투약하면 당뇨 유발 위험이 굉장히 커 심장내과 의사 입장에서는 스타틴 처방에 신경 쓰일 수밖에 없다"며 "실제로 최근 10년, 20년 데이터를 보면 스타틴 투약군에서 당뇨 발생률이 올라가고 고용량에서 그 경향이 더 강하다"고 말했다.이런 이상반응을 반영해 과거 치료 이상지질혈증 지침이 효과가 강한 고용량 스타틴을 오래 쓰라는 쪽에서 지금은 중등도 스타틴과 에제티미브와 같은 타계열 약제와의 병용으로 선회했다는 것.문정근 가천대길병원 심장내과 교수문 교수는 "그런 의미에서 당뇨병 신규 발생 위험이 적은 스타틴 성분에 대한 관심도가 올라가고 있다"며 "로수바스타틴이나 아토르바스타틴과 달리 피타바스타틴은 유일하게 당뇨 발생률이 줄어든다"며 "보통 투약 용량에 비례해 이상반응의 빈도가 올라가는데 피타바스타틴은 용량을 늘려도 이런 위험이 증가하지 않는 재미있는 현상을 보인다"고 설명했다.아시아인을 대상으로 진행된 대규모 임상인 REAL-CAD study에 따르면 피타바스타틴을 1mg을 쓰다가 4mg을 써도 당뇨병 발생률이 통계적으로 유의한 차이가 발생하지 않았다.또 2022년 발표된 국내 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 후향분석 연구에 따르면, 각 스타틴 성분에 따른 신규 당뇨병 발생 위험을 조사했는데 피타바스타틴은 아토르바스타틴 대비 31%, 로수바스타틴 대비 26% 위험도가 줄어들었다.문 교수는 "Cardiovascular diabetology 2022년 리뷰 논문에서도 당뇨병 고위험군이나 당뇨병 전단계 환자에게 피타바스타틴을 훌륭한 선택으로 언급했다"며 "리바로의 LDL-C 감소효과가 부족했던 점을 에제티미브 복합제인 리바로젯이 출시되면서 해결됐다"고 강조했다.좌장을 맡은 황진용 교수와 김원 교수는 "지질관리에 있어 부작용을 최소화 할 수 있는 해결책을 리바로, 리바로젯이 보여주고 있고, 환자의 치료와 삶에 있어 불편을 최소화 하는데 도움이 된다"고 강조하며 이 날 강연을 마무리 했다.이상지질혈증 치료제인 리바로젯은 피타바스타틴, 에제티미브 성분의 개량신약으로 2/10mg, 4/10mg 전 제형이 국내 이상지질혈증치료 가이드라인에서 요구하는 50%이상의 강력한 LDL-C 강하효과를 충족하는 한편, 스타틴으로 인한 혈당 상승 및 약물상호작용 우려로부터 타 스타틴과는 차별되는 안전성을 입증한 다양한 임상 근거를 중심으로 가파른 성장세를 보이고 있는 JW중외제약의 오리지널 제품이다.

메디칼타임즈=최선 기자22일 대한심부전학회 학술대회에서는 스타틴 성분을 선택하기 위한 기준을 확인하는 조찬 심포지엄이 개최됐다.-2021년 7월 BMJ, 스타틴 계열 신규 당뇨병안전성 메타 분석-2022년 5월 한국인 대상 신규 당뇨병 안전성 연구-2022년 11월 Cardiovascular Diabetology리뷰 논문-2023년 3월 스타틴이 혈당 항상성에 미치는 영향 분석-2023년 7월 HIV 환자에 대한 심혈관 사건예방 효과이상지질혈증 치료제 피타바스타틴에 대한 연구가 지속되면서 "아직도 새롭다"는 평가가 나오고 있다.스타틴의 계열 약제 중 유일하게 신규 당뇨병 발생(NODM) 문제에서 자유롭다는 강점이 한국인 대상 연구에서도 입증된 데 이어 타 스타틴 대비 혈당 변동에서 안전하다는 연구까지 추가된 상황.최근엔 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염자들에게 피타바스타틴을 투여한 결과 심혈관 질환의 위험이 최대 35% 낮아지는 등 각종 근거들이 누적되며 약제에 새 생명을 불어넣고 있다.22일 대한심부전학회는 그랜드인터컨티넨탈 파르나스에서 국제학술대회 Heart Failure 2023을 개최하고 스타틴 약제 선택의 기준에 대한 내용으로 좌장 한성우 교수(한림의대 순환기내과), 연자 조상호 대한심부전학회 정책이사(한림의대 순환기내과)가 조찬 심포지엄을 진행했다.대표적인 이상지질혈증 치료제로 꼽히는 스타틴은 성분 별로 피타바스타틴을 포함해 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 등 다양한 종류가 상용화됐다.LDL-C을 낮춰준다는 주 효과는 동일하지만 각 성분마다 효과 및 부작용의 정도가 다르다는 점에서 각 환자 상태에 적합한 최적의 성분을 선택하는 것이 과제로 떠오른다.특히 스타틴 복용자의 약 9%에서 신규 당뇨병 발병이 발생하는 것으로 알려지면서 해당 이슈에서 상대적으로 안전한 피타바스타틴 성분이 당뇨병 고위험군에게 적절한 선택지로 부상하고 있다.조상호 대한심부전학회 정책이사조상호 대한심부전학회 정책이사(한림의대 순환기내과)는 "2018년 ACC/AHA 가이드라인에서 파타바스타틴 1, 2, 4mg 모두 LDL-C 감소가 30~49%인 중강도 스타틴 요법에 포함됐다"며 "해당 가이드라인이 지질 저하량, ASCVD 위험 관련 인종간 차이를 언급하면서 연구 경향이 서양에서 이뤄진 연구가 과연 동양인에서도 비슷하게 재현되는지에 초점이 맞춰졌다"고밝혔다.그는 "실제로 아시아인을 대상으로 한 대규모 REAL-CAD 임상연구에서 피타바스타틴은 효과를 입증했다"며 "피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 심혈관 사건 발생을 19% 감소시켰는데 눈에 띄는 점은 4mg과 1mg에서 당뇨병 발생과 기타 부작용 면에서 차이가 없었다는 점"이라고 강조했다.보통 용량이 올라가면 부작용의 발생 위험도 그에 비례해 증가한다. 반면 피타바스타틴은 4mg을 사용해 지질 저하 효과를 확보하면서도 당뇨병 발생 위험은 증가하지 않았다는 것.조 이사는 "해당 임상을 근거로 2018년 JCS 가이드라인은 ACS 환자의 1차 치료제로 피타바스타틴을 권고하고 있다"며 "피타바스타틴에 에제티미브를 조합한 복합제는 단일제보다 LDL-C 목표 도달률이 높았으며 당뇨병전단계군은 61% 이상 LDL-C를 감소시킬 수 있다"고 설명했다.아토르바스타틴이나 로수바스타틴, 피타바스타틴 모두LDL-C 감소 효과는 강력하기 때문에 NODM과 같은 부작용 발생과 같은 안전성 이슈가 약제 선택의 '변수'로 떠오른다.스타틴으로 인한 NODM 위험은 JUPITER 연구에서 처음으로 보고됐다. 로수바스타틴 투여군에서 당뇨병 발생 위험이 25% 유의하게 높았고, HbA1C는 0.1% 높은 것으로 나타났다(NEJM. 2008;359:2195-2207).조 이사는 "JUPITER 연구 이후 2012년 미국 FDA는 스타틴 관련 안전성 서한을 배포해 스타틴이 혈당과HbA1c를 상승시킬 수 있다고 경고했다"며 "이후 연구 동향은 스타틴 성분 중 상대적으로 안전한 성분을 확인하는 것에 초점이 맞춰졌다"고말했다.그는 "2021년 BMJ에 게재된 연구는 12만명을 대상으로 여러 스타틴 성분을 투약한 RCT 임상을 메타분석했다"며 "그 결과 아토르바스타틴과 로수바스타틴은 약 14% 당뇨병 발병 위험도를 높였지만 피타바스타틴은 24% 위험도를 낮춘 것으로 나타났다"고 설명했다.그는 "2022년 Cardiovascular Diabetology 리뷰 논문은 당뇨병 고위험군이나 당뇨병전단계, 대사성 질환이 있는 당뇨 환자에게 피타바스타틴을 최고의 선택(excellent choice)로 언급했다"며 "당뇨병이 있거나 고위험인 경우 지질 강하 목표치가 증가하더라도 타 스타틴으로 전환치 말고 에제티미브를 병용하라고 권장했다"고 밝혔다.이어 2023년 3월 연세메디칼저널에 게재된 연구는 2형 당뇨병 동반 이상지질혈증 환자에 각 스타틴 성분들이 혈당에 미치는 영향을 조사했다. 해당 연구에서도 피타바스타틴이 상대적으로 안전하다는 결론에 이르렀다.조 이사는 "당뇨병 동반 이상지질혈증 환자에서 각 스타틴 성분의 공복혈당(FPG) 변화를 살핀 결과 아토르바스타틴은 -3.5, 로수바스타틴은 -6.5였지만 피타바스타틴은 -19였다"며 "HbA1c 변화는 아토르바스타틴이 0.1 감소, 로수바스타틴은 0.2 증가한 반면 피타바스타틴은 0.75가 감소했다"고 강조했다.그는 "2022년 연구는 스타틴을 처음 복용하는 한국인 환자를 대상으로 NODM 안전성을 살폈고 그 결과 피타바스타틴은 아토르바스타틴과 로수바스타틴 대비 각각 위험도가 31%, 26% 낮았다"며"지난 7월 NEJM에 게재된 REPRIEVE연구에선 HIV 환자들에 피타바스타틴을 투약할 경우 부정적 심혈관 사건의 발생률이 위약 대비 35% 낮아졌다"고밝혔다.그는 "피타바스타틴의 효과와 안전성을 뒷받침하는 연구가 끊임없이 누적되고 있고 이는 약제에 새로운 생명력을 부여하고 있다"며 "특히 한국인을 대상으로 한 국내 데이터가 많이 축적된 만큼 당뇨 위험을 동반한 이상지질혈증 환자에게 피타바스타틴은 최적의 선택지로 고려해볼만 하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=문성호 기자보령이 고혈압 치료제 카나브(피마사르탄)가 포함된 4제 병용치료제를 개발한다.보령 이상지질혈증, 고지혈증 치료제 카나브 패밀리 제품사진.지난 15일, 보령은 식품의약품안전처로부터 고혈압·이상지질혈증 개량신약인 'BR1018'의 임상 3상 시험계획(IND)을 승인 받았다. BR1018는 보령이 자체 개발한 고혈압 신약 카나브의 주성분인 피마사르탄에 암로디핀, 아토르바스타틴, 에제티미브를 더한 4제 복합제다.BR1018은 본태성 고혈압과 원발성 고콜레스테롤혈증을 동반한 환자 156명을 대상으로 약 2년간 임상 시험을 진행할 예정이며, 4가지 성분을 알약 하나에 담은 만큼 환자의 복약순응도 개선 효과를 기대할 수 있다.그동안 보령은 카나브에 다양한 성분을 결합한 복합제들을 잇달아 출시하며 환자와 처방의에게 다양한 치료옵션을 제공해왔다.2011년 단일제 카나브 발매를 시작으로 ▲카나브플러스(피마사르탄·히드로클로로티아지드) ▲듀카브(피마사르탄·암로디핀) ▲투베로(피마사르탄·로수바스타틴) ▲듀카로(피마사르탄·암로디핀·로수바스타틴) ▲아카브(피마사르탄·아토르바스타틴) ▲듀카브플러스(피마사르탄·암로디핀·히드로클로로티아지드)를 출시했다. 지난해 카나브 제품군은 의약품 조사기관 아이큐비아 기준으로 1418억원의 실적을 기록했다.또한 보령은 지속적인 임상연구로 카나브의 제품경쟁력을 강화하는데도 집중해왔다. 보령은 카나브 관련 논문 131편과 임상증례 약 7만 2000례 이상을 확보하며, 단백뇨 감소 적응증 추가와 사용 연령 확대한 바 있다. 뇌졸중 환자의 혈압 조절과 뇌졸중 재발 감소에도 효과가 있음을 입증하기도 했다.현재 보령은 고혈압 복합제 BR1015, 고혈압·이상지질혈증 복합제 BR1017 등 다양한 조합의 카나브 복합제를 추가 개발하고 있으며, 특히 고혈압과 당뇨를 동시에 치료할 수 있는 복합제 BR1019도 임상 3상 시험 계획을 신청한 상태다.임종래 R&D부문장은 "카나브 복합제의 지속적인 개발을 통해 처방의에게 다양한 치료옵션을 제공하는 한편, 환자의 복약순응도를 개선하고자 한다"며 "지속적인 연구로 적응증 추가 등 카나브의 임상적 우수성을 높이는데도 투자를 확대해 나가겠다"고 밝혔다.